膝OA新薬LEVI-04がLancet掲載｜第Ⅱ相518例で疼痛改善・DMOADの可能性

このニュースのポイント

2026年3月28日、世界三大医学雑誌の一つ『Lancet』に、新しい膝OA治療薬「LEVI-04」の第Ⅱ相臨床試験の結果が掲載されました。英Levicept社（レヴィセプト社）が開発する、ファーストインクラス（これまでにない新しい作用の仕方）の生物学的製剤で、痛みを伝える「神経栄養因子ファミリー」の一つ「NT-3（ニューロトロフィン3）」の働きを調整することで、痛みをやわらげる仕組みを持っています。

これまで変形性膝関節症（膝OA）の治療薬は、消炎鎮痛剤（NSAIDs）、アセトアミノフェン、湿布、ヒアルロン酸注射、ステロイド注射、オピオイドなどに限られていました。実は10年ほど前にも、画期的な膝OA薬として期待された「タネズマブ」という抗NGF抗体がありました。強力な鎮痛効果を示した一方で、ごく一部の方で関節が急激に壊れる「急速進行性変形性関節症（RPOA）」という重い副作用が報告され、米国FDAは2021年に承認を見送っています。LEVI-04はこのタネズマブの教訓をふまえて設計された、「次世代の抗神経栄養因子療法」として注目されてきた薬剤です。

この記事では、Lancet掲載の第Ⅱ相試験の数字を分かりやすく整理したうえで、タネズマブ挫折との比較、骨髄病変縮小という意外な所見の意味、そして日本で実臨床に届くまでの道のりや限界を冷静に解説します。「新薬で膝が治る」という単純な話ではなく、膝痛に悩む方やそのご家族が、これからの選択肢をどう受け止めればよいのか、現実的な視点をお届けする内容です。

LEVI-04とは？NT-3を調整する「世界初のクラス」の生物学的製剤

LEVI-04は、英国のバイオテクノロジー企業Levicept社（レヴィセプト社）が開発している、変形性関節症（OA）を対象としたファーストインクラスの生物学的製剤です。正式な構造は「p75NTR-Fc融合タンパク質」といい、痛みのシグナル伝達にかかわる「神経栄養因子（ニューロトロフィン）ファミリー」の一種「NT-3（ニューロトロフィン3）」を捕まえて中和する、いわば「おとり分子」のような仕組みをしています。

神経栄養因子ファミリーとLEVI-04の位置づけ

神経栄養因子は、もともと神経細胞の発達や維持を支える大切なタンパク質ですが、関節が傷ついた場所にたまると、痛みを伝える神経を過敏にする働きもあることが分かっています。代表的なメンバーは、NGF（神経成長因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、NT-3、NT-4の4種類です。このうち、NGFを直接ブロックするのがタネズマブ（ファイザー・リリー）、ファシヌマブ（リジェネロン・テバ）などの抗NGF抗体。これらは膝OAの痛みに強い効果を示した一方で、一部の患者さんで関節がかえって急激に壊れてしまう「急速進行性関節症」の副作用が問題になりました。

LEVI-04は、NGFを直接ブロックするのではなく、関節の組織にもともと少量だけ存在する「p75NTR」という天然の受け皿タンパク質を血液中にも補うような形で、NT-3を中心に神経栄養因子のバランスをやさしく整える薬剤です。「全部を遮断する」のではなく「生体がもともと持っている抑制機構を後押しする」というコンセプトが、タネズマブとの大きな違いです。

投与方法と開発のステージ

第Ⅱ相試験では、月1回の点滴（静脈内投与）として用いられました。今後のPhase 3では、家庭で自分で打てる皮下注射タイプ（自己注射）として開発される予定で、日常的な使いやすさは大きく向上する見込みです。

開発のステージとしては、2021年にPhase 1（健常人・少人数OA患者）、2024年にPhase 2（518名）を完了し、今回2026年3月にLancetに論文が掲載されました。Phase 3の大規模国際試験の設計が2026年時点で進められており、順調に進めば2028〜2029年頃に主要データが揃う見込みです。日本では現時点で治験も承認申請も行われていません。

開発企業Levicept社について

Levicept社は、元ファイザーの研究者Simon Westbrook博士が創業した英国サンドウィッチに本社を置くバイオテックです。投資家にはMedicxi、Advent Life Sciences、Gilde Healthcare、Pfizer Venturesといった名だたるライフサイエンス系VCが名を連ねており、Phase 3を自力で完遂できるだけの資金基盤が整いつつあります。大手製薬企業への導出（ライセンスアウト）も、Phase 3のどこかの段階で起きる可能性が高いとみられています。

第Ⅱ相試験の結果｜518例でWOMAC疼痛スコア改善を確認

2026年3月28日にLancetに掲載された論文（LANCET17736）は、欧州および香港の複数施設で実施された第Ⅱ相プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験（RCT）です。対象となったのは、WOMAC疼痛スコア（10点満点で数字が大きいほど痛みが強い評価尺度）が4点以上ある膝OAの患者さん518名でした。

試験デザイン：4群に分けた大規模比較

参加者は以下の4つのグループにランダムに割り付けられました。

• LEVI-04 0.3mg/kg群：130例
• LEVI-04 1.0mg/kg群：130例
• LEVI-04 2.0mg/kg群：129例
• プラセボ（偽薬）群：129例

4週に1回の点滴（静脈内投与）を16週間にわたって計4回実施し、主要評価項目は投与開始から17週後のWOMAC疼痛スコアの変化量。安全性の評価は30週まで追跡されました。

主要結果：全用量でプラセボに対し有意な疼痛改善

LEVI-04を使った3つの用量すべてで、プラセボ群と比べて統計的に有意な疼痛の改善がみられました。プラセボ群と比べた疼痛スコアの最小二乗平均差は以下の通りです。

10点満点で0.79点の差というと一見小さな数字にも見えますが、膝OA領域では「臨床的に意味のある最小の差（MCID）」がおよそ0.5〜1.0点と考えられており、この効果量は十分に意味のあるレベルです。用量が増えるほど効果も大きくなる用量依存性が確認された点も、薬剤が本当に効いていることを示す重要な証拠といえます。

レスポンダー解析：半数以上が疼痛「50％減」を達成

さらに注目されるのは、個々の患者さん単位での応答者（レスポンダー）を集計した解析です。LEVI-04を使った患者さんのうち、半数以上（50％超）が疼痛を50％以上減らすことに成功し、4分の1以上（25％超）が疼痛を75％減らす大きな改善を達成しました。この水準は、既存の膝OA治療ではなかなか到達しにくい数字です。NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）でプラセボに対し50％以上疼痛改善を達成する上乗せ効果は10〜20％程度とされており、LEVI-04のレスポンダー率は特筆に値します。

副次評価項目も全般に改善

主要評価項目の疼痛スコアに加えて、以下のような副次項目もLEVI-04群で有意な改善が示されました。

• WOMAC身体機能スコア（日常動作のしにくさ）
• WOMACこわばりスコア
• Patient Global Assessment（患者さん自身による全体評価）
• 歩行時・階段昇降時の痛み（StEPP：Stepwise Pain Provocation Protocol）

安全性：急速進行性OA（RPOA）の増加なし

気になる安全性プロファイルについては、重篤な有害事象の発現率は各群ほぼ同等でした（0.3mg/kg群58％、1.0mg/kg群66％、2.0mg/kg群64％、プラセボ群67％）。抗NGF抗体で問題となった急速進行性変形性関節症（RPOA）を含む関節破壊性病変の増加は認められませんでした。これはLEVI-04の最大のストロングポイントの一つです。

タネズマブとの比較｜なぜLEVI-04は期待されるのか

LEVI-04の成果を正しく理解するためには、抗NGF抗体「タネズマブ」の歴史を振り返ることが欠かせません。タネズマブはファイザーとイーライリリーが共同開発した膝OA・股OA向けの皮下注射製剤で、第Ⅲ相試験では強力な鎮痛効果を示しました。複数の試験で、半数近い患者さんで痛みが半減以上という印象的な結果が報告されており、当時「非オピオイド系疼痛治療の本命」として世界の製薬業界が注目していました。

タネズマブはなぜ承認されなかったのか

問題となったのが、急速進行性変形性関節症（RPOA：Rapidly Progressive Osteoarthritis）という副作用です。通常は数年〜十数年かけてゆっくり進むはずのOAが、数か月で末期まで悪化し、予定より早く人工関節手術が必要になってしまう症例が、タネズマブ群で有意に多く報告されました。用量に比例してリスクが高まることも示され、FDAの諮問委員会は2021年3月、安全性懸念を理由に承認に否定的な結論を下しました。同年10月、FDAはタネズマブの承認を見送り、ファイザーとリリーは欧米での開発を事実上断念しています。

LEVI-04とタネズマブの3つの違い

LEVI-04はタネズマブの失敗から学ぶ形で設計されており、大きく3つの違いがあります。

LEVI-04は「NGFを完全にブロックする」のではなく、「関節組織にもともと存在する天然の受け皿タンパク質（p75NTR）の働きを補う」という、より生理的なアプローチをとっています。この設計思想の違いが、安全性プロファイルの差につながっているのではないかと研究者らは考察しています。

「NGF系は全部ダメだった」わけではない

誤解されがちですが、抗NGF抗体の鎮痛効果そのものは疑いようのない強力なものでした。問題は「関節を保護するセンサー」と「痛みを伝えるセンサー」を両方になっていたNGFを完全に遮断したことで、関節側のダメージを察知できなくなり、結果として無意識に関節を酷使してしまった可能性がある、というのが現在の主要な解釈です。LEVI-04はより選択的にNT-3を調整することで、この落とし穴を避けたと期待されています。

ただし長期データでの確認は必須

Phase 2の30週追跡の範囲ではRPOAの増加は見られなかったものの、タネズマブのRPOAも数十週〜数年単位で表れた副作用です。Phase 3の52週以上の長期追跡データが揃うまでは、「RPOAのリスクがゼロ」と結論づけるのは時期尚早です。この点は、今後の開発でもっとも注視されるポイントになります。

サプライズ所見｜骨髄病変（BML）の縮小とDMOADの可能性

Lancet論文の周辺解析として2024年のACR（米国リウマチ学会）年次総会で報告された研究では、LEVI-04には単なる鎮痛を超える可能性があることが示唆されています。それが、MRIで観察される骨髄病変（Bone Marrow Lesion; BML）の縮小です。

骨髄病変（BML）とは？

骨髄病変は、MRIの「水に反応する特殊な撮像（脂肪抑制T2強調画像など）」で高信号にみえる、骨の内部に広がる浮腫（むくみ）状の変化です。膝OAの患者さんの約80％に見られ、痛みの強さや関節の悪化スピードと強く相関することがわかっています。臨床研究の世界では「痛みの出どころ」「関節が悪くなるサイン」ともいわれる、重要なMRI所見です。

試験結果：用量依存的にBMLが縮小

• ベースライン時、全体の74〜79％の参加者にBMLが存在
• 20週時点で、LEVI-04群ではBMLを持つ人の割合・BMLの面積がともに用量依存的に減少（0.3mg/kg群p<0.01、1.0mg/kg群・2.0mg/kg群p<0.001）
• Kellgren-Lawrenceグレードが高い（病状が進行した）患者さんほど、BMLの絶対的な縮小幅が大きかった
• BMLの縮小度合いと、WOMAC疼痛・機能・こわばり・PGA・StEPPの改善度合いが統計的に有意に相関（Rho=0.19〜0.25、p<0.001）

DMOADとは何か、なぜ重要か

DMOAD（Disease-Modifying Osteoarthritis Drug）とは、「病気そのものの進行を遅らせる薬」のことです。リウマチの世界にはすでにDMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬）が多数あり、病気の進行を止めることが可能になっています。ところが変形性膝関節症では、痛み止めはあっても「病気の進行そのものを遅らせる薬」はまだ世界のどこにも承認されていません。

LEVI-04がBMLを縮小させたということは、単に痛みを隠すだけでなく、構造的な変化にも介入している可能性があるということ。もしPhase 3やさらに長期の研究でこの所見が確認されれば、「OA領域の初のDMOAD」と呼べる薬剤になる可能性があります。

ただし過度な期待は禁物

BMLの縮小がそのままOAの「治癒」や「進行停止」を意味するわけではありません。BMLは自然経過でも変動する所見で、観察期間20週という比較的短い期間での変化が、長期の関節温存（軟骨厚や関節裂隙の維持）につながるかは、別の検証が必要です。LEVI-04がDMOADとして認められるには、2年以上の長期追跡でMRI上の軟骨厚や関節裂隙の維持が示される必要があります。現時点ではあくまで「可能性が示唆された」段階であり、「証明された」わけではありません。

独自分析｜この試験をどう読み解けばよいか

LEVI-04の結果は間違いなく朗報ですが、膝痛に悩む方が受け止めるうえで、いくつかの冷静な視点を持っておくことが大切です。報道では「画期的新薬」といったトーンで取り上げられがちですが、慎重に読み解くべきポイントを整理します。

1. 効果量は「画期的」というより「着実」

10点満点で0.79点の改善というのは、臨床的に意味のあるレベルですが、「飲むだけで膝の痛みが消える」ような劇的なものではありません。むしろ「既存の鎮痛剤やヒアルロン酸注射と同等か、少し上回る」という水準で、しかも安全性プロファイルが良い、というのが現時点での適切な理解です。半数以上が50％疼痛改善を達成したというレスポンダー率は素晴らしい数字ですが、それでも「4〜5割の方には十分な効果が出なかった」という裏返しでもあります。

2. 評価期間が17週と短い

主要評価項目は17週、安全性追跡は30週。OAは数十年単位で進行する病気のため、1年以上の長期データが出ないと真の価値はわかりません。Phase 3では52週以上の追跡が予定されており、その結果がDMOADとしての評価を左右します。また、投与を中止した後に疼痛が再燃するのか、それとも一定期間効果が残るのかも、実臨床での使いやすさに直結する重要な情報です。

3. QOL（生活の質）評価が限定的

論文ではWOMACやPGAの改善は示されましたが、SF-36やEQ-5Dといった包括的なQOL評価は、今回の論文では主要な報告項目ではありませんでした。「痛みは減ったけれど、仕事や趣味が本当に楽しめるようになったか」「睡眠の質は改善したか」といった視点での検証は、今後の課題です。

4. 日本での承認までは早くて2029年以降

Phase 3の完了、製造販売承認申請、PMDAの審査を考えると、日本で使えるようになるのは早くても2029〜2030年頃。その時点でも保険適用されるかどうかは別問題です。生物学的製剤は月額数万円〜数十万円と高額になる傾向があり、どのような患者さんが対象になるのか（たとえば「既存治療で効果不十分な中等症以上の膝OAで、BMI○○以下」など）は、Phase 3の設計と承認時の議論次第となります。今、困っている方にとっては、まだまだ遠い話と受け止めるのが現実的です。

5. 月1回点滴→皮下注化は大きな前進

Phase 2では月1回の点滴投与でしたが、Phase 3以降は自己注射（皮下投与）の形で開発されます。生物学的製剤は通院の時間とコストが大きな負担になりがちなので、家庭で注射できるようになれば、実臨床での価値が大きく上がります。糖尿病治療のGLP-1受容体作動薬（ウゴービ・オゼンピックなど）が、通院負担の少ないペン型注射で急速に普及したことを考えると、LEVI-04にも似たようなポテンシャルがあるかもしれません。

6. 既存の膝ケアをおろそかにしない

LEVI-04の話題が盛り上がっても、膝OAの治療の基本は変わりません。運動療法（大腿四頭筋を鍛える・水中歩行・自転車こぎ）、減量、装具・サポーター、ヒアルロン酸注射、NSAIDsの適切な使用、こうした地道な積み重ねが、5年後・10年後にご自分の膝を守ります。新薬は「選択肢が一つ増えるかもしれない」というポジティブニュースとして受け止めつつ、今できる膝ケアを続けることが、結局のところ最善のリスクヘッジになります。

7. 研究に反映されるべき日本人データの少なさ

今回の第Ⅱ相試験は欧州と香港の施設で行われ、純粋な日本人データは含まれていません。日本人と欧米人では、膝OAの平均的な重症度、BMI、日常の歩行量、正座・あぐらといった生活習慣が大きく異なります。Phase 3の段階で日本の施設が組み込まれるかどうかは、今後の医療ニュースで注目すべきポイントです。

まとめ

2026年3月にLancetに掲載されたLEVI-04の第Ⅱ相試験は、変形性膝関節症の痛み治療に新しい扉を開いた重要な研究です。518名の膝OA患者さんで、新薬LEVI-04は全用量でプラセボを有意に上回る疼痛改善を示し、半数以上の方が50％以上の疼痛軽減を達成しました。従来の抗NGF抗体タネズマブで問題となった急速進行性関節症の増加も、第Ⅱ相の範囲では認められていません。さらにMRI上の骨髄病変（BML）を縮小させたことから、「OA領域の初のDMOAD（病気の進行を遅らせる薬）」としての可能性も示唆されています。

一方で、冷静に受け止めるべきポイントもあります。効果量は劇的というより着実なレベルであり、評価期間が17週と短いこと、QOL評価が限定的であること、日本人データが含まれていないこと、そして日本で実臨床に届くのは早くても2029〜2030年頃となる見込みであることなど、実用化への道のりはまだ続きます。Phase 3の長期追跡でRPOAリスクの追認と、軟骨厚・関節裂隙の維持といった構造的な改善が示されるかが、最大の焦点です。

新薬の登場は希望を生みますが、今、膝の痛みを抱えている方にとって一番大切なのは、今日からできる基本の膝ケアです。運動療法、減量、装具、既存薬、注射、そして必要に応じた手術。これらの選択肢を組み合わせて、ご自分の生活と向き合う主治医と二人三脚で膝と付き合っていくこと。それが結局のところ、将来どんな新薬が登場しても変わらない、膝と長く付き合う王道の方法です。新しいニュースは希望として受け止めつつ、目の前の膝ケアを着実に続けていきましょう。